Milo päätti jo 8-vuotiaana haluavansa voittaa Oscarin. 18-vuotiaana hän liittyi teatteriin. Hänen ensimmäinen osansa televisiossa oli sarjassa Bel-Airin prinssi, jonka jälkeen hän on esiintynyt useissa eri elokuvissa ja TV-sarjoissa. Viimeisin aluevaltaus on rooli Fergien musiikkivideossa, Big Girls Don't Cry.
Milo on kolmilapsisen perheen kuopus ja hyvin urheilullinen. Hän pitää lumilautailusta, lainelautailusta ja skeittauksesta. Hänen lempiharrastuksensa on vanhojen autojen korjaaminen.
Ventimiglia seurustelee vastanäyttelijänsä Hayden Panettieren kanssa.
